Фильм начинается с того, что Танос уже на пути к своей главной цели — собрать все шесть Камней Бесконечности. Это такие мощные штуковины, которые дают контроль над разными аспектами вселенной: временем, пространством, реальностью, душой, разумом и силой. У него уже есть Камень Силы — он только что разнёс корабль асгардцев, где были Тор, Локи и Халк. Танос с ходу показывает, что он не шутит: избивает Халка, как мальчишку, а потом заставляет Локи отдать ему Камень Пространства (тот самый Тессеракт из первых «Мстителей»). Локи пытается хитрить, но Танос его душит прямо на глазах у Тора. Халка в это время Хеймдалль телепортирует на Землю, а корабль взрывается. Тор выживает, но пока валяется без сознания.
На Земле Халк влетает прямо в Санктум Санкторум — базу Доктора Стрэнджа в Нью-Йорке. Там он превращается в Брюса Бэннера и предупреждает Стрэнджа и Вонга, что Танос идёт за Камнем Времени, который висит у Стрэнджа на шее в виде артефакта под названием Око Агамотто. Они решают позвать Тони Старка (Железного Человека), который в этот момент гуляет с Пеппер Поттс и обсуждает свадьбу. Не успевают они договорить, как появляются двое приспешников Таноса — Эбеновый Зоб и Кулл Обсидиан. Начинается заварушка прямо в Нью-Йорке: Старк, Стрэндж и Бэннер сражаются с этими уродами. В итоге Стрэнджа похищают, но Питер Паркер (Человек-Паук) успевает заскочить на их корабль, чтобы спасти его. Тони тоже летит за ними, и вот эта троица оказывается в космосе, направляясь к Таносу.
Тем временем Тор приходит в себя и его подбирают Стражи Галактики — Питер Квилл (Звёздный Лорд), Гамора, Дракс, Ракета и Грут. Тор решает разделиться: он с Ракетой и Грутом летит на Нидавеллир, чтобы выковать новое оружие против Таноса, а остальные Стражи отправляются на Забвение — базу коллекционера, где Танос ищет Камень Реальности (Эфир из «Тора 2»). Но они опаздывают: Танос уже там, забирает камень и уходит.
На Земле другая часть героев тоже не сидит без дела. Ванда (Алая Ведьма) и Вижн прячутся в Шотландии, потому что у Вижна в голове Камень Разума, и Танос за ним охотится. Их находят другие члены Чёрного Ордена — Проксима Полночная и Корвус Глэйв. На помощь приходят Стив Роджерс (Капитан Америка), Наташа Романова (Чёрная Вдова) и Сэм Уилсон (Сокол). Они побеждают врагов и решают отвезти Вижна в Ваканду, где Шури, сестра Чёрной Пантеры, может попробовать вытащить Камень Разума из его головы, не убив его.
Теперь к Гаморе. Она — приёмная дочь Таноса, и у неё с ним сложные отношения. Она знает, где спрятан Камень Души, и просит Квилла убить её, если Танос её схватит, чтобы он не узнал секрет. Они прилетают на Забвение, но Танос уже ждёт их. Он хватает Гамору, а Квилл не успевает её застрелить — Танос превращает пули в пузыри с помощью Камня Реальности. Потом Танос тащит Гамору на планету Вормир, где хранится Камень Души. Там их встречает Красный Череп (да, тот самый из первого «Капитана Америки»), который объясняет, что за камень нужно принести жертву — убить того, кого любишь. Танос, как ни странно, действительно любит Гамору (по-своему, конечно), и со слезами сбрасывает её со скалы. Камень Души у него в руках.
На Нидавеллире Тор, Ракета и Грут находят кузницу, но она разрушена, а великан-кузнец Эйтри в отчаянии — Танос заставил его сделать Перчатку Бесконечности, а потом убил всех его сородичей. Тор убеждает Эйтри выковать топор «Громобой», который может убить Таноса. Тор чуть не погибает, чтобы запустить звезду-кузницу, Грут жертвует свою ветку на рукоять, и оружие готово.
Тем временем Тони, Стрэндж и Питер приземляются на Титане — родной планете Таноса, которая теперь в руинах. Там они сталкиваются со Стражами (Квиллом, Драксом и Мантис). Они устраивают засаду на Таноса, когда тот появляется. Битва на Титане — это что-то с чем-то: Стрэндж использует магию, Старк и Питер атакуют, Стражи помогают. Они почти снимают с Таноса перчатку, но тут Квилл узнаёт, что Танос убил Гамору. Он теряет голову, начинает бить Таноса, и тот приходит в себя, сбрасывая всех с перчатки. Стрэндж отдаёт Камень Времени, чтобы спасти Тони, — он видел миллионы вариантов будущего и знает, что это единственный шанс.
На Земле в Ваканде Шури работает над Вижном, а армия Таноса — орда жутких тварей — нападает на город. Т’Чалла (Чёрная Пантера), Стив, Наташа, Баки (Зимний Солдат), Сэм и Брюс в броне Халкбастера сражаются с ними. Тор с топором прилетает в последний момент и начинает всех крушить. Но Чёрный Орден всё-таки добирается до Вижна. Ванда, чтобы не дать им забрать Камень Разума, сама его уничтожает, убивая Вижна. Но Танос уже здесь, и у него Камень Времени — он просто отматывает время назад, Вижн оживает, и Танос вырывает камень из его головы. Теперь у него все шесть.
Тор всаживает «Громобой» в грудь Таноса, но тот всё равно щёлкает пальцами в перчатке. Половина всего живого во вселенной исчезает: Баки, Т’Чалла, Сэм, Ванда, Грут — все рассыпаются в пыль на глазах у друзей. Танос, раненый, но довольный, телепортируется куда-то отдыхать. На Титане та же беда: исчезают Квилл, Дракс, Мантис и Питер, а Тони остаётся с Небулой. Стрэндж перед исчезновением говорит Тони, что «другого пути не было».
Фильм заканчивается тихо и мрачно: Танос сидит на какой-то планете, смотрит на закат и улыбается — его план сработал. А на Земле Стив и выжившие герои в шоке, не понимая, что делать дальше. В сцене после титров Ник Фьюри и Мария Хилл тоже начинают исчезать, но Фьюри успевает отправить сигнал кому-то через пейджер — и там загорается значок Капитана Марвел.
