После того как заклинание доктора Стрэнджа изменило мир, никто больше не помнил, кто такой Питер Паркер. Люди по-прежнему знали и любили Человека-паука, но самого Питера словно никогда не существовало. Все воспоминания о нем исчезли.
Прошло четыре года. За это время Питер привык жить совершенно один. Он снимал небольшую квартиру, подрабатывал, чтобы оплачивать жилье и еду, а все свободное время проводил в роли Человека-паука. Он по-прежнему защищал Нью-Йорк от преступников, спасал людей и постоянно рисковал собственной жизнью. Горожане считали его настоящим героем, но никто даже не представлял, кто скрывается под маской. Для самого Питера такая жизнь была очень тяжелой. Особенно больно ему было оттого, что его бывшая девушка Эм-Джей и лучший друг Нед больше его не узнавали. Он видел их только издалека и понимал, что уже никогда не сможет просто подойти и поговорить с ними так, как раньше.
Все начинается с необычного происшествия. По улицам Нью-Йорка неожиданно начинает мчаться огромный боевой танк. Машина разрушает все на своем пути и вскоре врезается в здание Управления по контролю за разрушениями. Человек-паук быстро появляется на месте и пытается остановить танк. Во время схватки становится понятно, что водитель вовсе не действует по собственной воле. Им управляет загадочное существо с огромными способностями к мысленному воздействию. Это существо умеет переселяться из одного человека в другого, полностью подчиняя себе чужое сознание.
Пока Человек-паук разбирается с происходящим, настоящий замысел становится понятен. Все нападение было устроено лишь для того, чтобы помочь преступнику Маку Гаргану сбежать из-под охраны. Когда-то Питер уже победил и поймал Гаргана, но теперь тот снова оказывается на свободе.
Пытаясь разобраться в происходящем, Питер встречается с Еленой Беловой. Она сообщает ему, что это уже далеко не первое нападение на Управление по контролю за разрушениями. Кто-то снова и снова пытается проникнуть внутрь здания в поисках чего-то под названием «Ви-Макс». Никто толком не понимает, что означает это слово, но неизвестный готов ради него разрушать целые кварталы города.
После этого Питер отправляется к руководителю управления Биллу Метцгеру. Однако тот уверяет, что впервые слышит о загадочном названии и вообще не знает, зачем кто-то может нападать на их организацию. Его спокойствие кажется слишком наигранным, поэтому Питер начинает подозревать, что чиновник что-то скрывает.
Вскоре судьба сталкивает Питера с теми, кого он так долго не решался увидеть. На одной из улиц он случайно встречает Неда и Эм-Джей. Они окончили учебу и недавно вернулись в Нью-Йорк. Для Питера эта встреча становится настоящим ударом. Он надеется, что хотя бы что-нибудь осталось в их памяти, но происходит самое страшное. Они смотрят на него как на совершенно незнакомого человека. Более того, у Эм-Джей уже появился новый молодой человек, и она выглядит вполне счастливой. Питер пытается скрыть свои чувства, но после этой встречи возвращается домой совершенно разбитым.
На следующее утро с ним начинают происходить странные изменения. Его чувства становятся еще более острыми, чем раньше. Он начинает слышать мельчайшие звуки, замечать самые незаметные движения и чувствовать опасность намного раньше обычного. Но самым неожиданным становится другое. Вместо привычной паутины из механических устройств настоящая паутина начинает выходить прямо из его запястий. Теперь его организм сам производит ее. Питер понимает, что его тело продолжает изменяться, и он совершенно не знает, к чему это приведет.
Тем временем Гарган снова пытается проникнуть в здание управления. Загадочное мысленное существо снова берет его под контроль. Во время драки оно начинает насмехаться над Питером, вспоминая его одиночество и потерю друзей. Эти слова неожиданно выводят Питера из себя. Он впервые за долгое время полностью теряет самообладание и с огромной яростью избивает Гаргана почти до смерти. Под горячую руку попадает даже полицейский, который пытался вмешаться. Питер случайно наносит ему тяжелые ранения. Осознав, что начинает терять контроль над собственными силами, он приходит в ужас.
Чтобы разобраться со своими изменениями, Питер обращается за помощью к Брюсу Бэннеру. Тот рассказывает ему о специальном устройстве, которое помогает сдерживать его собственную вторую сущность. Используя советы ученого, Питер создает похожий прибор для себя. Он надеется, что устройство сможет ограничить его усиливающиеся способности. Одновременно он начинает собирать еще один прибор, который должен блокировать мысленные способности загадочного противника.
Однако закончить работу он не успевает. Неизвестное существо находит квартиру Питера. Оно узнает о его чувствах к Эм-Джей и специально вселяется в ее тело. Используя девушку как приманку, оно заставляет Питера раскрыть свое лицо. Ради спасения Эм-Джей он соглашается выполнить все требования противника. Несмотря на поражение, ему удается на короткое мгновение увидеть настоящее лицо загадочной женщины и сделать ее снимок с помощью своей системы наблюдения.
Понимая, что Эм-Джей теперь находится в опасности, Питер отвозит ее в тайное убежище Фрэнка Касла. Там гораздо безопаснее, чем где-либо еще. Используя оборудование Касла и помогая друг другу, Питер и Эм-Джей завершают оба устройства. Одновременно им удается установить личность загадочной женщины. Ее зовут Джин Грей. Она обладает невероятной силой управлять разумом людей и способна одновременно подчинять себе огромное количество человек.
Вскоре Джин лично приходит к зданию управления. На этот раз она использует не только свои собственные способности, но и берет под контроль самого Халка. Начинается масштабное сражение. Несмотря на огромную силу противников, Питер с помощью своего нового устройства все же побеждает Джин. Ее арестовывают и передают сотрудникам управления. Перед тем как потерять сознание, она успевает произнести только одно имя — Сара.
Позже Метцгер объясняет, что Сара была сотрудницей управления и недавно погибла. По его словам, Джин случайно увидела воспоминания о ней, когда читала его мысли. Но эта история кажется Питеру неправдоподобной. Вскоре Эм-Джей находит письмо, которое Питер когда-то написал ей и Неду сразу после заклинания Стрэнджа. В письме подробно объясняется, кем он является на самом деле и почему они его забыли. Питер рассказывает ей всю правду и признается, что до сих пор любит ее. Эм-Джей искренне сочувствует ему, но отвечает, что совершенно его не помнит и не может ответить взаимностью. Несмотря на это, она предлагает не разрывать общение. Они начинают понемногу проводить время вместе, и Питер снова сближается с Эм-Джей и Недом, хотя все приходится начинать почти с самого начала.
Позже Эм-Джей вспоминает одну важную деталь. Пока Джин управляла ее разумом, она совершенно ничего не ощущала и ничего не запомнила. Именно тогда Питер понимает, что Метцгер солгал. Он связывается с Еленой, и та получает доступ к засекреченным документам управления. Оказывается, Сара вовсе не была сотрудницей организации. Она была родной сестрой Джин и тоже обладала способностью читать мысли. Когда-то управление похитило ее для проведения тайных исследований. Единственное слово, которое Сара успела мысленно передать сестре перед смертью, было «Ви-Макс».
Тем временем Метцгер продолжает жестокие опыты над пленной Джин, пытаясь проникнуть в ее сознание. Неожиданно Джин понимает истинный смысл загадочного слова. Оказывается, это была не секретная разработка и не название оружия. Это всего лишь надпись на старой вентиляционной решетке камеры, которую Сара видела перед самой смертью. Именно это слово оказалось последним, что осталось в ее памяти. Осознав весь ужас случившегося, Джин приходит в неописуемую ярость. Ее способности многократно усиливаются. Она захватывает мысленный контроль над огромной частью города и практически изолирует весь Нью-Йорк от внешнего мира.
Благодаря своим необычным изменениям Питер оказывается частично защищен от ее воздействия. Он пробирается в здание управления, чтобы остановить Джин. Та направляет против него целую армию воинов, разум которых полностью подчинен ей. Сначала Человек-паук едва справляется. Тогда он решает снять созданный им ограничитель и полностью принять свои новые способности. Его чувства становятся невероятно острыми, а живая паутина позволяет двигаться еще быстрее. Используя все свои новые возможности, он постепенно побеждает многочисленных противников и добирается до Джин.
Вместо новой драки Питер неожиданно позволяет ей заглянуть в свои собственные воспоминания. Джин видит самые дорогие моменты его жизни, особенно воспоминания о тете Мэй, которая всегда принимала его таким, каким он был, и любила несмотря ни на что. Питер объясняет Джин, что прекрасно понимает ее боль и потерю близкого человека. Он убеждает ее, что месть уже ничего не изменит. В этот момент Фрэнк Касл пытается застрелить Джин издалека, но Питер закрывает ее собой и получает смертельно опасное ранение.
Очнувшись позже в больнице, Питер узнает от Касла, что именно Джин спасла ему жизнь. Несмотря на свою ярость, она не позволила ему умереть. Касл признает свою ошибку и помогает Питеру незаметно покинуть больницу. После этих событий Джин, измученная чувством вины, тихо уезжает из города. Метцгер бесследно исчезает, а деятельность Управления по контролю за разрушениями становится предметом официального расследования. Сам Питер наконец понимает, что больше не должен жить в полном одиночестве. Пусть Нед и Эм-Джей не помнят их общего прошлого, но он может построить с ними новые отношения. В самом конце фильма Питер снова встречает Неда и впервые по-настоящему представляется ему, начиная новую главу своей жизни.
После окончания основных событий показывают небольшую сцену после титров. Нед запускает свое приложение для поиска Человека-паука. К его огромному удивлению программа показывает, что герой находится вовсе не в Нью-Йорке и даже не на Земле, а где-то далеко в космосе. Эта загадочная находка ясно намекает, что впереди Человека-паука ждут совершенно новые и еще более необычные приключения.
